AI设计的分子靠谱吗？疟疾药物发现公开排行榜的评判之道

2026-08-16 13:29 2 阅读

当AI批量生产分子，谁来当裁判？

2023年，疟疾夺走了约59.7万人的生命，其中四分之三是五岁以下的儿童，95%的死亡发生在非洲。这不是因为缺乏化学知识——疟疾的机制已被阐明，靶点已被表征，候选药物也已进入临床。真正缺失的是资金聚集的理由。当患者贫穷时，市场就不存在；没有市场，就没有投资；没有投资，开发就停滞。人们死去，不是因为药物无法制造，而是因为制造药物的理由从未出现在任何人的资产负债表上。

这是资源配置的失败，而非技术的失败。而资源配置的失败，恰恰是那些凭信念而非回报工作的人能够弥合的鸿沟。

几年前，设计候选药物只有少数团队能做到。如今，任何拥有模型的人一天就能生成数千个看似合理的分子。但奇怪的事情发生了：分子大量涌现，却几乎没有进展。原因很简单——模型能无限画出令人信服的结构，却无法告诉你这个化合物能否杀死寄生虫、是否伤害患者、或者能否被制造出来。回答这些问题需要工具——对接、全细胞活性预测、ADMET、选择性建模——而这些工具仍掌握在少数组织手中。

发现被民主化了，验证却没有。

此刻，某处有人画出了一个好分子，却永远不会知道。不是他们失败了，而是没有衡量它的秤。所以，我们决定放一把秤出来。VIDRAFT将其多年构建的验证工具押在了这个排行榜上。

构建公正裁判的真实难度

这句话写起来容易，但构建裁判比构建分子更难。在搭建评分器时，我们发现了十四个缺陷，全部在开放之前发现，其中大多数是那种会悄悄运行却产生错误答案的类型。有几个值得完整记录，因为如果这个排行榜值得信任，理由应该是这份记录，而不是我们的保证。

拒绝已批准药物的闸门是坏闸门

我们设置了常规毒性阈值并进行了测试。所有三种已批准的抗疟药都失败了，咖啡也失败了。阈值是错误的。心脏毒性和肝毒性模型对大型亲脂性分子存在偏见，而我们直接将其输出用于截断。如果以那种状态开放，任何人首先会说的是：“VIDRAFT的过滤器拒绝了已批准的药物。”

因此，我们采纳了一条规则：每个阈值必须先让已批准的药物通过，然后才能拒绝任何人。 这条规则随后又发现了三个缺陷：500 Da的重量上限使参考药物以531.9被取消资格；一个反应性检测器两次错误地拒绝了已批准的药物。

试图阻止用质量买分，却差点捧红咖啡因

直接对结合打分，重分子获胜。标准修正是按分子大小归一化。我们测量了效果：每重原子结合效率，DSM265（临床候选）为0.369，咖啡因为0.354。咖啡几乎与临床候选持平。我们修复了尺寸偏差，却创造了相反的偏差，过度奖励小而弱的结合剂。效力下限加上效率项解决了这个问题。

只为新颖性付费，新颖垃圾获胜

新颖性很重要——重画现有药物不是贡献。但单独对新颖性打分，任何新东西都能得分，无论是否有用。因此，新颖性乘以效力。新颖且惰性的得分为零。同样有效但类似已知药物的类似物也得零分，因为参考化合物本身在该项得分为零，类似物继承了这一点。分数只存在于一个地方：新颖且有效。这正是真实药物发现中有价值的东西。

模型从未见过失败

我们的全细胞活性模型预测咖啡因为1 μM活性化合物。原因是数据。训练集只包含有效的化合物。记录“100 μM无效果”没有定量值，被过滤掉了。从未见过失败的模型会说一切看起来都很有希望。 我们提取了5,190条失败记录并重新训练。临床候选与咖啡之间的差距从1.00扩大到1.74对数单位。

先怀疑自己的接线，再责怪工具

用已批准的药物验证对接，一个真实IC50为13 nM的化合物返回248 μM——相差四个数量级。我得出结论，该工具不能用于绝对值，并报告了这一点。我错了。调用路径坏了。 直接运行，绕过它，同样的设置返回13 nM——与文献完全匹配。我们撤回了结论并重写。

静默失败的那些

在新颖性计算中，我们使用了错误的函数名来重建化学指纹。没有引发错误。 值看起来完全正常，只有新颖性分数会悄悄出错。往返检查——存储指纹、读回、与自身比较——抓住了它。这类最危险，因为没有任何警报。

“90%下限”实际上是83%

我们以下限而非点估计来评分预测。模型无法自信判断的候选会被扣分。这就是公平的原因。然后我们测量了下限是否真的是下限。标称90%，实测83%。统计修正假设训练和测试数据可交换，而我们故意按化学骨架分割——持有整个系列，因为参赛者会提交我们从未见过的结构。这个设计违反了修正的前提。我们扩大余量，直到实测数字达到90.01%，并决定报告实测数字而非标称数字。

所以你不必相信我们的话

以上都不是吹嘘。这是证据，证明让裁判出错是多么容易。因此，我们没有要求信任，而是让事情可核查。已批准的药物和惰性化合物与参赛作品一起出现在排行榜上。

参考化合物：DSM265（临床阶段抗疟药）得分50.9；Brequinar（抑制人类酶——错误靶点）得分4.0；Teriflunomide（已批准药物，人类DHODH——错误靶点）得分2.8；布洛芬（惰性对照）得分1.9；咖啡因（惰性对照）得分1.8。如果临床候选位居榜首，咖啡因垫底，则评分器具有区分能力。这是你可以检查的，而不是你必须接受的。

选择性轴也以同样的方式验证——在人类侧使用阳性对照。Brequinar被检测到以6 nM结合人类酶，而DSM265在那里弱46倍。因此，人类侧检测器并非简单地将所有东西报告为弱；DSM265确实避开了我们的酶。 悬停任何一行，每个轴分数及其背后的数字都会出现——针对每种酶的预测效力、选择性比率、与最近已知化合物的相似性、合成难度。一个你无法质疑的分数是一个你无法信任的分数。

如何参赛——完整指南

你不需要是化学家。你需要一个模型和要问它的问题。

你要设计什么

阻断这个：PfDHODH——疟疾寄生虫的二氢乳清酸脱氢酶。没有它，寄生虫无法生存。

别碰这个：人类DHODH——同源物。抑制它会导致免疫抑制，而不是治愈。这就是teriflunomide和brequinar所做的。

越过这个：寄生虫生活在红细胞内。两层膜挡在你的化合物和靶点之间。

评分标准，完整公开

轴：全细胞活性（30分）——寄生虫是否真的死亡；靶点结合（20分）——是否结合PfDHODH，且效率高；选择性（20分）——结合寄生虫酶，而非人类酶；ADMET（15分）——吸收、分布、代谢、毒性；新颖性（10分）——与已知抗疟药的结构差异；合成（5分）——能否实际制造。

我们故意公开标准。知道什么能得分的参赛者比猜测的参赛者能产生更好的分子，而更好的分子是全部目标。开始前值得内化的三个策略：

新颖性乘以效力。 新颖且惰性毫无价值。
ADMET、新颖性和合成随分子的候选程度缩放。 一个完全安全但无活性的化合物什么也没实现。
不确定的预测得分较低。 在模型无法自信判断的地方，你会相应被扣分。

五个提示词，可直接粘贴

这些是参赛者指南中的提示词，逐字复制。任何模型都适用——OpenAI、Claude、Gemini、Qwen、KIMI、DeepSeek、开放权重，无论你用什么。

复制前一个警告。 原样使用，这些提示词会为每个人产生几乎相同的分子，重复项在到达时被拒绝——所以第一个提交被注册，其他人浪费一次机会。每个提示词都带有“改变这一点”的指令。请遵循。

A · 入门

你正在设计PfDHODH的小分子抑制剂，即恶性疟原虫的二氢乳清酸脱氢酶，用于开放抗疟挑战。

要求：
- 化合物必须抑制寄生虫酶，而不是人类DHODH。人类酶是同源的；抑制它会导致免疫抑制而非治愈。
- 它必须在全细胞中杀死寄生虫，这意味着在靶点可达之前，需要穿过红细胞膜，然后是寄生虫膜。
- 分子量低于500。无PAINS基序。无共价弹头。可合成。

提出8个候选，作为JSON数组：
[{"smiles":"...","name":"...","rationale":"为什么这应该对寄生虫酶具有选择性并能到达细胞"}]

改变这一点：说明你感兴趣的化学类型，或你自己的约束，以便你的集合不会与其他参赛者冲突。相同提交被拒绝。

B · 选择性——避开人类酶（20分）

设计PfDHODH抑制剂，并针对人类DHODH提出明确的选择性论证。

你应该推理的背景：
- Teriflunomide和brequinar抑制人类酶。它们是这里的失败模式，而不是模板。
- 寄生虫酶的抑制剂结合位点在残基组成和形状上与人类酶不同。故意设计到这种差异中，并说明你利用的是哪种差异。
- 一个不结合任何酶的分子是琐碎的“选择性”且毫无价值。对寄生虫酶的效力是前提，而不是权衡。

对于每个候选，明确说明：你期望人类酶难以耐受的特征，以及为什么。

提出8个候选，作为JSON：[{"smiles","name","rationale"}]

改变这一点：选择一个特定的选择性假设，并围绕它构建整个集合，而不是八个不相关的猜测。

C · 新颖骨架——空间所在（10分）

设计在抗疟文献中不出现的骨架上的PfDHODH抑制剂。

为什么这对评分重要：新颖性被测量为与已知抗疟化学空间的结构距离，并且它乘以分子的效力。
- 新颖但无活性的分子得分为零。
- 已知药物的有效类似物也得零分——参考化合物本身在新颖性上得分为零，类似物继承了这一点。
- 分数只对既新又真实的东西可用。

明确避免：DSM265和其他三唑并嘧啶类、Genz-667348以及已发表的PfDHODH抑制剂系列。不要装饰已知核心——改变核心。

提出8个候选，在八个不同的核心上，作为JSON：
[{"smiles","name","rationale":"为什么这个核心在这里未被探索，以及为什么它仍应结合"}]

改变这一点：说出你想探索的两三个环系统，以便你的集合是你自己的。

D · 全细胞——要穿过两层膜（30分）

设计PfDHODH抑制剂，优化为在感染的红细胞中实际杀死寄生虫，而不仅仅是结合分离的酶。

化合物必须穿过红细胞膜，然后是寄生虫膜，靶点才重要。从未到达酶的酶亲和力得分为零。

明确推理每个候选：
- 亲脂性和极性表面积在与被动渗透兼容的范围内
- 氢键供体的数量，以及是否足够低
- 在寄生虫区室pH下的电离状态
- 代谢稳定性——化合物必须存活足够长的时间才能起作用

提出8个候选，作为JSON：[{"smiles","name","rationale":"渗透性论证，而不仅仅是结合论证"}]

改变这一点：在生成之前设定你自己的目标性质窗口，并让集合遵守它。

E · 迭代——将你的分数反馈回来

以下是我之前的候选在开放抗疟挑战中的评分方式。改进它。

粘贴你的结果——悬停排行榜上的行并复制数字：
  候选ID、总分，以及六个轴分数及其所述原因（针对每种酶的预测效力、选择性比率、最近已知化合物、合成难度）

诊断哪个轴成本最高，然后提出8个修订候选，专门攻击该轴，同时不放弃已经得分良好的部分。

对权衡诚实：如果提高选择性可能牺牲全细胞活性，请说明并展示两个选项。

JSON：[{"smiles","name","rationale":"这针对哪个轴以及它权衡什么"}]

改变这一点：你自己的分数使这个提示词独一无二——没有两个参赛者有相同的起点。